施明德去年因肝癌復發，在台北榮總入院治療，不過病情沒有好轉，於15日清晨辭世，享壽83歲，他的女兒施笳、施蜜娜在施明德臉書粉專發表共同聲明，「謝謝各位的關心。我們的父親，施明德先生，在他生日的這一天啟程，與等待他的家人，和一同出生入死的戰友們團聚。不管是在此岸或是彼岸，他都不曾孤單。」
女兒們也表示，施明德在每年生日都會對深愛他的人們道別，「把每一次的生日當作是最後一次」，她們透露，現在才懂得這是父親溫柔體貼、充滿愛的表現，「我們沒有遺憾，只有完整的、完美的愛」，施明德選在生日離世，讓女兒們表示，父親沒有忌日，只有生日。「他一生所捍衛的精神和價值，只會不斷地在我們的世界裡誕生、長長久久的茁壯。」
民進黨發言人張志豪表示，對於施明德辭世，民進黨全黨深表最沉痛的哀悼與不捨，並對施前主席為台灣民主自由和人權奉獻其一生，致上崇高的感謝與敬意，而民進黨主席賴清德第一時間已向家屬表達慰問，並請許立明祕書長全力協助辦理後事。施明德女兒表示，父親的後事會擇期發布消息，並再次感謝各位的關心。
2022年12月3日施明德曾在臉書粉專發表長文，內容力挺賴清德，「賴清德是民進黨候選人中外界評價比較好的總統候選人，賴清德要選2024的總統，這次就該先參選黨主席，並表明當選了一樣要競選總統。同時公開保證不會讓蔡英文跛腳」，施明德更提到，「這次大選，民進黨大頭們幾乎全是傷兵！賴清德算是最無傷痕或傷痕最小的人。由他挑起2024的大任，最可能扭轉民進黨情勢」，賴清德後來成為黨主席，更成功贏得總統大選。
